文献采撷食管鳞癌新辅助放化疗评分匹配

食管鳞癌新辅助放化疗评分匹配研究：顺铂+氟尿嘧啶（PF）vs卡铂+紫杉醇（CROSS）

王帅

吴凤鹏王军

医院

食管癌居癌症死亡率的第六位，与单纯手术相比综合治疗模式的引入改善了患者的总体预后。在过去的数十年里，PF方案联合放疗已广泛应用于食管癌的新辅助治疗、根治性治疗以及姑息性治疗，其在新辅助治疗的应用使患者的pCR率达到了43%，中位OS达到了54个月。在年发表的CROSS研究中，研究者采用的卡铂+紫杉醇的化疗方案(CROSS方案)联合41.4Gy放疗使食管鳞状细胞癌患者的pCR率达到了49%，中位OS达到了81.6个月。因此许多治疗中心将PF联合放疗的新辅助治疗方案更改为CROSS研究的治疗方案。但是已发表的来自笔者治疗中心的真实世界数据显示在采用CROSS方案后患者并没有达到CROSS研究的良好疗效，食管鳞癌患者的中位OS仅为16.8个月。当前在食管鳞癌的新辅助放化疗方面，尚未没有针对CROSS和PF方案的头对头研究来评估患者的疗效。本研究通过倾向评分匹配队列比较，分析了这两种治疗方案对食管鳞癌患者的病理反应和生存状况的影响。

通过我中心的前瞻性医院管理局临床数据分析与报告系统两个检索源，获得年至年期间接受过PF联合放疗（PFRT组）和卡铂+紫杉醇联合放疗（CROSS组）新辅助治疗的食管鳞癌患者治疗信息。排除了放射剂量不在40-46Gy范围内、双原发肿瘤、食管多原发肿瘤以及曾在其他中心接受治疗的患者。

所有患者均进行了标准的诊断和分期，并完善了相关的影像学检查。年以前的新辅助治疗方案为顺铂(mg/m2d1/d22)+5-FU(mg/m2d1-5/d22-26)+放疗(DT40Gy,2Gy/f/d)，应用此方案的患者定义为PFRT组。年以后的新辅助治疗方案为每周一次卡铂(AUC2mg/ml/min)+紫杉醇(50mg/m2)共5周期+放疗(DT41.8Gy,1.8Gy/f/d)，应用此方案的患者定义为CROSS组。PFRT组采用的主要是二维放疗技术，CROSS组采用的主要是三维适型和调强放疗技术。两组患者的疗后评估标准相同。被评估为可手术的患者，依据患者的具体状况采取了微创或开放二切口和三切口经胸食管切除术并进行标准的根治性两野淋巴结清扫，对于部分生理风险高的患者淋巴结清扫范围避开了上纵隔，颈部淋巴结的清扫是选择性的。本研究的主要终点是总生存率(OS)；次要终点是临床病理特征和肿瘤消退率。

依据入排标准共纳入了位患者（CROSS组例，PFRT组例）。经倾向评分匹配后最终纳入分析的CROSS组和PFRT组患者各例。在完成倾向评分匹配后，90%以上的患者为T3期，75%以上的患者有淋巴结受累，根据第六版AJCC分期的淋巴结标准，大约30％的患者可定义为临床M1期。

病理和手术结果

CROSS组和PFRT组的新辅助治疗完成率分别为92％和85％(P=0.)，两组患者的手术率分别为69％和76％(P=0.)，未接受手术的主要原因是疾病进展，其次为身体状况差；R0切除率分别为85.5％和81.6％(P=0.)，pCR率分别为24.6％和35.5％(P=0.)，淋巴结清扫的中位数均超过30个。原发肿瘤达到pCR但有转移淋巴结残留的患者比例在PFRT组为9.2%，在CROSS组为5.8%(P=0.)。两组患者的手术并发症发生率（包括吻合口瘘，管胃坏死/断裂，乳糜瘘，声带麻痹）无显著差异，院内和30天死亡率均很低(＜3%)且无统计学差异。

生存状况

意向性分析结果提示，PFRT组的中位OS较CROSS组略长，但没有显著差异。具体而言，CROSS为16.7个月，PFRT为32.7个月，P=0.。在仅统计符合CROSS试验入组标准患者的亚组分析中，两组的预计生存期分别为21.6个月（CROSS组）和44.9个月（PFRT组），P=0.。

基于“CROSS入组条件”的亚组分析

那些“不符合CROSS入组条件”的患者，即晚期肿瘤的患者预后较差。其中CROSS组的切除率为64.3％，PFRT组的切除率为74.1％(P=0.)，pCR率分别为11.1％和30％(P=0.)，相比于符合“CROSS入组条件”的患者总体中位OS相差明显，其中CROSS组为13.9个月，PFRT组为27.0个月(P=0.)。

复发状况和无进展生存期

在CROSS组和PFRT组中获得R0切除的患者中，没有出现肿瘤复发的患者比率分别为64.4%和59.7%，P=0.。在发生复发的患者中，大多数病例在诊断时已经发生了局部侵犯或远处转移（CROSS为16.9％，PFRT为14.5％）。R0切除患者的无进展生存(PFS)在PFRT组为50.2个月，在CROSS组为33.7个月（CROSS组无局部复发生存和无远转生存分别为37.8和33.7个月）。尽管生存曲线分离明显，但差异无统计学意义，P值分别为0.、0.、0.。

此项研究显示，与CROSS方案比较，PFRT在切除率、病理缓解率和中位OS方面均倾向于更佳，尽管这种优势并没有达到统计学意义。此外不论是对总人群进行分析还是根据CROSS入组条件进行的亚组分析，PFRT组的中位OS都近乎两倍于CROSS组。据我们所知，在截止目前针对食管鳞癌人群的研究中，这是规模最大的一次，所采用的倾向评分匹配法也最大程度地降低了回顾性研究中的选择偏倚，并且在整个研究过程中都是由同一组外科医生进行的手术操作，在两种方案中也都给予等效生物剂量的放疗，这些都使研究人群进一步获得了均质化和公平的比较。此外我们还基于意向性分析的原则对数据进行了分析，从而将手术和非手术患者都包含在内，反映了真实世界的情况。

本研究组间生存趋势的不同状况，部分是由CROSS亚组的生存结果较差所导致。在最初的CROSS研究中，患者的pCR率达到了49%，中位OS为81.6个月，这一结果比我们的结果要好得多。但是我们的数据是在非试验条件下获得的，这更能反映真实世界的情况。为了更公平地在既往的PFRT和当前的CROSS之间进行比较，我们在匹配过程中选择了第六版AJCC分期中的临床分期作为参考，其在放疗计划和淋巴结清扫范围方面涵盖了更多原发性肿瘤和受累淋巴结位置的信息。就我们的研究而言，使用第七或第八版AJCC分期进行匹配的结果相比于第六版在统计学方面差异更小，根据第六版的内容这些患者有多个水平的较多淋巴结受累，但第七版分期认为这些患者的受累淋巴结数目相对较少（N＜3）。此外我们在倾向匹配评分上还分别匹配了T和N分期，以最大限度地减少不同分期系统之间的潜在分期迁移的影响。在本研究中，我们试图剖析淋巴结定义中的这一重要差异，并建议相应地选择患者。在临床分期方面，我们对患者进行了重新分期以便与最初的CROSS研究入组标准进行直接比较，而该标准也使用了AJCC第六版的分期系统。我们提供了年至年期间使用CROSS方案进行术前治疗的患者数据，并推测认为试验和非试验环境之间的结果差异主要归因于患者的选择，那些年龄大且生理状况差的肿瘤患者往往分期更晚。事实上，我们在CROSS标准之外还选出了一些患者，其中部分患者接受以CROSS方案作为实现肿瘤可切除的“转化治疗”方案。这也解释了为什么与试验情况相比，在本研究中的手术切除率和病理完全缓解率相对较低的原因。目前我们正在与荷兰小组进行一项合作研究，将我们接受CROSS方案治疗的鳞癌患者的数据与他们的数据进行比较，希望在研究完成以后，我们会在这方面有更加深入的认识。CROSS组和PFRT组在这一重要的亚组患者中都表现不佳，显示新的替代治疗策略未得到我们在需求上的满足。有研究提示三药联合化疗方案，例如在PF方案中加入紫杉醇类药物，在新辅助治疗中显示出了令人鼓舞的成果。最近JCOG1研究将多西他赛和PF联合组成DCF方案的新辅助治疗与PFRT方案和单独使用PF进行了对比，该研究预计于年完成，其最终结果将有助于为食管鳞癌患者探寻出更好的治疗方案。另一种选择是在新辅助治疗后增加辅助治疗，CheckMate是一项使用纳武单抗的随机、双盲、Ⅲ期研究，该研究的对象是既往接受过放化疗和手术的患者，其对照组使用安慰剂，目前患者评估工作已经完成，我们期待着最终的结果。

我们的研究有回顾性研究所固有的局限性，特别是因治疗年代不同所导致的治疗方案不同，因此时间偏倚是不可避免的(PFRT–;CROSS–)。然而这种队列效应伴随着术前影像、手术辅助设备和放射治疗技术的进步，而且这些进步是有利于CROSS组的。因此两组在切除率、病理反应和总体OS方面的差异很可能是真实的，并且这一推测也具有很大的现实性。在另一项类似但没有患者匹配的回顾性研究中，Haisley等也发现PFRT组的病理完全缓解率，无复发率和总OS均有显著增加，并且具有统计学意义。

在一些随机对照试验中，研究者检测了其他方案的疗效并且与PF或CROSS方案进行比较。MRCOE05研究将表柔比星、顺铂和卡培他滨的联合方案作为可手术切除食管腺癌的新辅助化疗方案与PF方案进行了比较，结果显示两种方案在中位OS方面并没有显示出明显差异。CALGB研究了PET评估患者对治疗反应下的新辅助放化疗方案，根据临床PET的反应交叉使用FOLFOX6（奥沙利铂，亚叶酸钙，5FU）或卡铂/紫杉醇。结果显示卡铂/紫杉醇患者亚组的pCR率较低，这一结果提示对CROSS方案的有效性需要引起