第四节nbsp治疗措施和疗效

意识障碍患者治疗的主要目标就是恢复患者的基本功能。功能恢复的程度与多重因素相关，包括了患者的唤醒等级，感觉运动功能，语言交流能力，始动机制及执行控制过程。幽此，治疗方案通常是为了促进或者增加其中一个或者几个方面而制定的。不幸的是，没有一项治疗能够明确显示可以改变昏迷，植物状态和最小意识状态的自然恢复过程。导致这种情况的部分原因可能是由于缺乏前瞻性的随机对照临床试验(RCTs)。RCTs是检验治疗有效性的金标准，但是由于需要大量样本，严格控制相关治疗及随访时间较长，使得临床试验难以进行。不足为奇，大多数发表的关于治疗有效性的研究包括不受控制的个案研究和系列研究。

一、治疗的分类

意识障碍患者的治疗措施可以分为三大类。

第一，感觉刺激法(sensorystimulation，SS)是系统的有序的暴露于各种环境刺激中的方法。SS的主要目的是提高觉醒水平，增加有目的的行为的频率，包括环境暴露法和结构性的感觉刺激法。

第二，物理治疗方案是利用传统的康复技术，促进机体的恢复以及预防并发症的再次出现，包括关节活动度的训练，定时改变体位，肠道和膀胱训练，痉挛的处理和异位骨化的预防。

第三，神经调节治疗方案，通过改变可能调节意识的神经心理生理学物质促进恢复。药物干预和深部脑刺激是神经调节方法的例子。表25-3描述了上述治疗方法的概况。

表25-3意识障碍患者的治疗措施应用一览表

二、治疗疗效

治疗策略的选择应该立足于明确的试验证据。意识障碍治疗的研究缺乏前瞻性的随机对照试验(RCT)的直接结果是，目前大部分有效性研究有显著的方法学限制，限制了其分析和临床应用。

研究设计通常是有缺陷的，很难做横向比较研究。如诊断标准不统一，受试者特征报告不充分，评估的结果较差或敏感度较差不足以检测到细微但随着时间推移有预后作用的重要变化，治疗的频率及持续时间是有意义的变量。尽管如此，文献并不能提供关于意识障碍患者的治疗措施的试验数据。

（一）感觉刺激法(SS)

最近完成的循证学综述中，Giacino发现大多数已发表的关于SS的研究表示有III级和Ⅳ级的证据，研究包括案例分析和回顾性的数据分析。前瞻性随机对照试验(RCT)l级没有被确定。JohnsonRoethig-Johnston和Richards完成的Ⅱ级RCT，为14例24h内损伤导致昏迷或者出现植物状态的患者提供多通道的感觉刺激(SS)。在感觉刺激前和感觉刺激后均监测生化和生理学指标。平均而言，处理组接受SS治疗8d，而安慰剂对照组4d。作者报道，损伤后第6天，两组间6个生化指标中仅有1个有显著性差异。实验过程中，幸存者和死亡者的生化指标和生理指标的检测方法没有不同。在剩下的Ⅲ、Ⅳ级研究中，没有虚假，大约有50%样本量不足，治疗的描述不充分，缺乏必要的信息来确定对照组的同等性。鉴于SS中的声音研究缺少方法学，所以这种类型的干预措施的有效性不得而知。因此，临床医生有义务向患者家属解释清楚这种治疗与临床效果的高度不确定性。迄今为止，尚没有任何关于SS的应用造成损伤的报道。

（二）物理治疗

虽然用于促进意识和功能恢复的物理治疗策略得到了广大的认同和使用，但是却缺乏前瞻性的RCTs来证实。Mackav等通过回顾性研究评估住院患者康复方案的有效性，包括住院时间和认知结果。该研究来自于38名严重的脑外伤患者（初始GCS评分在3-8分)在一个住院康复中心进行连续检测。17名患者在急性住院治疗期17名患者在急性住院治疗期间接受了积极的、正规的、多学科合作的康复方案。治疗方法主要是促进身体的恢复和预防并发症的发生。另外21名患者未接受正规的康复治疗。两组在人院时的损伤程度，脑干反射，合并伤，以及功能水平上并没有显著的统计学差异。结果数据表明，接受结构性康复方案的患者，其昏迷持续的时间，康复时间大约缩短66%，根据认知功能水平分级(LCFS)的出院分级电有很大提高，而且出院比例电更大。但是由于是回顾性的病历研究，而且作者对治疗干预的措施电只是一个模糊的描述，这些发现的推广是有限的。

Timmons与同事财47例患者评估了其功能恢复的程度，均接受了促进健康的治疗。所有患者都是根据LCFS等级评估在Ⅱ～Ⅲ级并且损伤在6个月左右。据报道，这些患者没有与外界沟通的能力，可认为是VS或者MCS。治疗包括以促进“生理完整性”以及预防并发症为目的干预。康复过程主要是护理人员来管理，包括了卫生管理，体位改变，活动范围，肺部护理和多感官刺激。在伤后12个月，83%的Ⅲ级患者、31%左右的II级患者有功能改善。总体而言，44%的患者恢复了与外界沟通的能力，可以用移动上肢或者使用上肢进行一些日常生活活动。作者表示治疗量影响结局，与进行康复治疗（每周1.5-2.5h）的患者相比，那些很少进行康复治疗的患者结局没有改善。这个关系与受伤后的时间长短没有明显的关系，然而，作者没有考虑到自发性恢复作为显著改善的可能原因。

另外有两个案例研究报道表明可以通过物理治疗促进功能改善。Tanheco和Kaplan报道了一名车祸后有6年闭眼昏迷病史的31岁妇女，其交流和自理能力有明显的改善。自从家属发现该患者有睁眼，精确的点头动作，偶尔的言语表达等之后就从康复护理中心转送到住院康复机构。入院时，患者并发严重的多处压疮感染，语言的理解能力在10%~25%，沟通受限于声带麻痹及肢体痉挛。为了改善其运动功能，进行了关节活动，牵拉，系列矫正石膏及外科松解手术等，同时也通过呼吸控制，单一音节词汇练习以提高沟通能力，通过运动训练增加肌力和耐力。经过大约6个月的治疗，病人出院回家，14个月之后，她已经能够自己进食，起床并修饰，中度帮助下穿衣和转移。她可以告知大小便的需要，并且很少失禁。压疮的愈合以及自主活动范围的改善，使得她足够可以用右上肢来指东西。该案例提示在身体康复治疗措施开始的基础上实施的晚期意识再恢复和功能等级恢复方案。

Weber监测了在神经科重症监护病房伤后1周内GCS评分在8分及以下的3个病人（2例脑外伤，1例缺氧）的EEG反应。治疗的方案包括了两项30min可以促进感觉运动恢复的措施，包括被动范围，快速的牵伸运动和关节的牵引等。其次是通过对运动的口头要求进行本体感觉刺激和热刺激训练。每个病人都可以以自己为对照，并接受两个30min的A-B-AB式设计的非治疗部分。脑电图记录获取治疗前后以及非治疗条件下的数据。数据分析显示治疗条件的不同会导致脑电图的不同。脑电图提示当病人在“清醒”状态的研究中，在伤后4个月，所有的中枢兴奋药和多的时候，受损的半球带宽有较犬幅的电压波动。但是在非治疗情况下受损的半球电压并没有明显的变化。脑电图还指出这3个患者在治疗后都进行了正常睡眠，不幸的是，随访数据没有收集到，所以不知道反应性脑电图变化是否预示有利的结果。

（三）神经调节

神经调节法通过治疗认知障碍来寻求改变严重脑损伤伴发的神经生理功能障碍。药理学干预，是神经调节最广泛使用的形式。药物疗法已经用于改善觉醒，促进动作的起始和维持，刺激语言表达和减少焦虑等。目前使用于促进意识障碍恢复的“有效”药物代表主要分为3类，精神兴奋药、多巴胺受体激动药、三环类抗抑郁药。有一部分证据表明，兴奋药和多巴胺激动药能有效的促进唤醒感觉（比如觉醒）和基本注意力功能。有研究表明，分别使用阿米替林，溴麦角隐亭和金刚（烷）胺治疗后，在动作的起始和维持上有着重要的促进作用，在诊断为MCS的个体中应用溴隐亭后，自主讲活能力有所嵌复，言语流畅性也有所改善。

很少有关于意识障碍患者的对照药物试验。Meythaler及其同事最近进行了一个前瞻性随机对照试验。研究者将35例伤后1-6周且残疾评定量表为15-22分的患者分为2组，分别使用盐酸金刚烷胺（mg，每日2次）或安慰剂。该试验使用交叉设计，其中50%受试者先使用金刚烷胺，其次安慰剂，而另50%先使用安慰剂，其次金刚烷胺。结果表明不管受试者先接受AH或安慰剂，在用药阶段，认知功能的改善更迅速。在接下来的3个月和6个月中，治疗组之间DRS评分没有显著差异。但是，有两个重要的方法学问题挑战作者的结论。先接受金刚烷胺的组，与先接受安慰剂组比较，残疾严重程度要轻，而且用单独一个药治疗可能取得更有利的结果。其次，由于在恢复的初期使用了交叉设汁，先用金刚烷胺治疗的那个组在交叉点改善更明显，限制了对照组第二阶段的治疗达到相同改善程度的机会。先使用金刚烷胺的治疗组到达交叉点的时候，可能促进DRS的评分范围从15个点（在活性药物治疗阶段）缩窄到5个点（在安慰剂治疗阶段）。

在一个对例脑外伤患者进行多中心观察的研究中，在伤后4个月，所有的中枢兴奋药和多巴胺受体激动药治疗中，只有金刚烷胺有更好的结果（DRS评分）。通过分析表明，接受金刚烷胺治疗的患者在开始使用金刚烷胺后DRS的评分明显升高，这表明药物的作用影响功能的改善。

Passler和Riggs通过治疗5例VS患者并改善其一系列功能结果，调查了另一种多巴胺受体激动药——溴隐亭（2.5mg，每日2次）的有效性。在这项研究中，溴隐亭与综合康复措施相结合。作者报道说，通过历史对照，损伤12个月后，使用溴隐亭治疗的患者其躯体和认知的恢复更好。由于该研究的样本量小，历史对照的可比性差，未能充分处理自然恢复对结果的影响，所以可靠度有限。应该指出的是，许多研究报道了与多巴胺受体激动药使用有关不良的行为和认知副作用（包括躁动，持续言语和忽视恶化）。

深部脑刺激(DBS)是神经外科的操作过程中，通过在脑干或臣脑植入电极结构传递电脉冲。该技术源自显示应答网状系统刺激的行为和EEG觉醒反应的动物实验研究结果。最早的关于DBS的临床报道是Kanno及其同事描述的物状态的病人。据报道，治疗2周后，4个患者中的3个临床改善，4个患者其EEC;都显示改善。试验期间，在睁眼，情感表达，跟随口头指令，沟通能力等方面均有改善。Tsubokawa及其团队对8名植物状态超过6个月的患者（脑外伤4例，血管性3例，缺氧1例）进行DBS。刺激作用于中脑网状结构和非特异性丘脑核。在刺激反应巾观察到与促醒有关的行为改变，包括眼睛和嘴巴的张开，发声和四肢运动。行为改变的同时发现EEG作用去同步化，以及局部脑血流和脑氧及葡萄糖的代谢率显著增加。作者指出，伤后12个月，8例患者中有2例患者恢复了意识。上文所述的两例脑深部刺激研究，严重的方法学上的缺陷限制了其临床适用性。这两例研究中粗糙的评估和评测结果的使用，使得人们很难决定患者的诊断准确性、性质以及其所报告之改变的程度。因为研究没有无治疗对照组，在某些疾病改善的案例报道中也不能排除自然恢复。

Schiff等最近提出了一个关于深部脑刺激重新设计的方案，主要通过刺激谨慎挑选的丘脑靶点激活特定的皮质区。使用这种方法，刺激丘脑髓板内核的特殊部分以帮助激活那些损伤但仍然存活的丘脑皮质网状结构。本方案被推荐用于VS及MCS患者，相对于后者，前者更有可能保留丘脑皮质功能和皮质通路，表明其能更好地利用刺激的作用。

有明确需要更多的关于临床干预的试验，旨在加速严重脑外伤恢复速度及功能结果的改进。由于相对较少的康复中心为DOC忠者提供服务，这只能通过多中心共同研究来完成。去年，国际残疾和康复研究学会已经展开一项关于盐酸金刚烷胺有效性的研究。这项研究涉及美国的8个康复中心及德国的1个康复中心，其主要目的是为了研究金刚烷胺在康复治疗中对功能结果的改善是否优于安慰剂，以及金刚烷胺诱导的改善作用在药物清除后能否持续。